2018年4月，港交所批準(zhǔn)未盈利的生物科技企業(yè)上市，引發(fā)投資者對(duì)創(chuàng)新生物醫(yī)藥企業(yè)的投資熱潮。今年4月，科創(chuàng)板開(kāi)放申報(bào)，對(duì)藥企設(shè)置了較低的門(mén)檻，生物醫(yī)藥科技領(lǐng)域企業(yè)被普遍看好，并成為科創(chuàng)板中的重要力量。然而，諸多焦點(diǎn)企業(yè)的科創(chuàng)板之路并不順利，盡管大都盡早提交了資料，然而審核過(guò)程頗為坎坷，多數(shù)歷經(jīng)多次問(wèn)詢(xún)，其中也不乏終止上市者。2019年10月14日，博瑞生物醫(yī)藥（蘇州）股份有限公司（下稱(chēng)博瑞醫(yī)藥）在歷經(jīng)三次問(wèn)詢(xún)，包括對(duì)研發(fā)、經(jīng)營(yíng)模式甚至是董事長(zhǎng)個(gè)人愛(ài)好等多項(xiàng)內(nèi)容的質(zhì)疑之后，終于成功注冊(cè)。

        博瑞醫(yī)藥涉及仿制藥、原料藥和中間體生產(chǎn)，以及創(chuàng)新藥等技術(shù)領(lǐng)域，是一家正在成長(zhǎng)的CRO/CDMO型藥企。筆者通過(guò)檢索現(xiàn)階段專(zhuān)利權(quán)人或申請(qǐng)人為博瑞醫(yī)藥及其多家子公司的專(zhuān)利申請(qǐng)后發(fā)現(xiàn)，截至目前，博瑞醫(yī)藥在中國(guó)提交發(fā)明專(zhuān)利申請(qǐng)216件（已公開(kāi)），通過(guò)《專(zhuān)利合作條約》（PCT途徑）提交的國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)達(dá)24件，向美國(guó)專(zhuān)利商標(biāo)局提交發(fā)明專(zhuān)利申請(qǐng)15件，向歐洲專(zhuān)利局提交11件，向澳大利亞知識(shí)產(chǎn)權(quán)局和日本專(zhuān)利局分別提交10件申請(qǐng)，并有一件專(zhuān)利申請(qǐng)已經(jīng)在美國(guó)、歐洲、澳大利亞、日本、韓國(guó)、加拿大均獲得授權(quán)。

      圍繞核心技術(shù)布局專(zhuān)利

       筆者以216件國(guó)內(nèi)專(zhuān)利為代表，對(duì)博瑞醫(yī)藥的專(zhuān)利申請(qǐng)狀況進(jìn)行簡(jiǎn)要分析。

      從發(fā)明人分布來(lái)看，袁建棟作為博瑞醫(yī)藥的創(chuàng)始人和掌門(mén)人，是主要發(fā)明人之一，其專(zhuān)利申請(qǐng)量達(dá)到200件。這一數(shù)字不但證明了袁建棟的首席科學(xué)家地位，也顯示了博瑞醫(yī)藥的專(zhuān)利資產(chǎn)的穩(wěn)固性。袁建棟曾在美國(guó)攻讀藥物合成博士學(xué)位，并在恩佐生化從事生物制藥尤其是抗病毒藥研發(fā)工作多年。另一主要發(fā)明人黃仰青的專(zhuān)利申請(qǐng)量達(dá)到47件，其現(xiàn)任博瑞醫(yī)藥研發(fā)總監(jiān)，于博瑞醫(yī)藥起步階段加入后，已工作十余年，主持和參與了多個(gè)原料藥、創(chuàng)新藥項(xiàng)目，曾獲評(píng)“蘇州市高技能人才”。

       筆者分別統(tǒng)計(jì)了博瑞醫(yī)藥已授權(quán)專(zhuān)利和已公開(kāi)專(zhuān)利的分類(lèi)號(hào)分布情況。C07D 487/04這一分類(lèi)號(hào)下轄博瑞醫(yī)藥關(guān)于抗血小板藥物替卡格雷的制備、制劑、中間體、晶型等技術(shù)的專(zhuān)利。A61P 1/16、A61P 31/12、A61P31/20，以及A61K 31/675、C07D473/18、C07F9/6561，則主要涉及公司在肝病和抗病毒藥物，尤其是抗肝炎病毒藥物方面、及其生產(chǎn)工藝的技術(shù)儲(chǔ)備和布局情況，例如核苷類(lèi)似物恩替卡韋、泰諾福韋。A61P 35/00顯示公司開(kāi)始布局抗腫瘤的創(chuàng)新藥物，例如靶向高分子偶聯(lián)藥物，在已審未結(jié)的專(zhuān)利中也占據(jù)了相當(dāng)?shù)谋壤窍乱徊降闹匾l(fā)展方向。C07K 7/56涉及博瑞醫(yī)藥另一重要領(lǐng)域，即卡泊芬凈、阿尼芬凈等新型抗真菌藥的制備工藝（發(fā)酵半合成）、中間體化合物等，C12R1/645對(duì)應(yīng)于該類(lèi)藥物發(fā)酵生產(chǎn)過(guò)程中所使用的菌株（Coleophoma empetri）。C07H涉及大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素/殺蟲(chóng)劑，如塞拉菌素、泰拉菌素的制備工藝。從分類(lèi)號(hào)分析來(lái)看，博瑞醫(yī)藥對(duì)其所生產(chǎn)和銷(xiāo)售的產(chǎn)品和工藝領(lǐng)域都進(jìn)行了專(zhuān)利保護(hù)，構(gòu)建了技術(shù)壁壘，能夠有效限制競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手進(jìn)入其細(xì)分領(lǐng)域，極大增強(qiáng)了其核心競(jìng)爭(zhēng)實(shí)力。

       進(jìn)一步從關(guān)鍵詞進(jìn)行分析，“制備” “中間體” “發(fā)酵” “高純度”等高頻詞匯也體現(xiàn)出博瑞醫(yī)藥的技術(shù)方案更專(zhuān)注于方法，這充分展現(xiàn)出其業(yè)務(wù)和工藝特色。

       雖然博瑞醫(yī)藥是由仿制藥和中間體生產(chǎn)起家，但其始終貫徹占據(jù)技術(shù)優(yōu)勢(shì)的戰(zhàn)略和向創(chuàng)新藥領(lǐng)域發(fā)展的計(jì)劃。其最近三年均具有相當(dāng)比例的技術(shù)轉(zhuǎn)讓收入，研發(fā)投入占營(yíng)業(yè)收入比重均在20%以上，高于行業(yè)平均水平。從專(zhuān)利申請(qǐng)數(shù)量來(lái)看，博瑞醫(yī)藥超過(guò)了相當(dāng)多的同類(lèi)企業(yè)。例如，博騰股份的國(guó)內(nèi)專(zhuān)利申請(qǐng)數(shù)量為83件，金斯瑞的國(guó)內(nèi)專(zhuān)利申請(qǐng)數(shù)量為61件，藥石科技的國(guó)內(nèi)專(zhuān)利申請(qǐng)數(shù)量為51件。CDMO巨頭、瑞士Lonza公司在中國(guó)也僅布局了100余件專(zhuān)利申請(qǐng)，IQVIA沒(méi)有進(jìn)行專(zhuān)利布局。

        獲獎(jiǎng)專(zhuān)利助力企業(yè)發(fā)展

        2017年，博瑞醫(yī)藥一件關(guān)于“一種新的恩替卡韋生產(chǎn)方法”的專(zhuān)利（專(zhuān)利號(hào)：ZL200610088464.8）獲得第十九屆中國(guó)專(zhuān)利金獎(jiǎng)評(píng)選優(yōu)秀獎(jiǎng)獎(jiǎng)項(xiàng)。該專(zhuān)利背后的故事可謂跌宕起伏。

      恩替卡韋是多個(gè)國(guó)家和地區(qū)乙肝治療指南中建議的一線甚至是首選治療藥物，而中國(guó)是乙肝患病大國(guó)，市場(chǎng)前景相當(dāng)明確。該藥在中國(guó)沒(méi)有獲得化合物產(chǎn)品核心專(zhuān)利的保護(hù)，但原研藥廠家百時(shí)美施貴寶（BMS）擁有一定數(shù)量周邊專(zhuān)利，包括制備方法、中間體和制劑等方面，保護(hù)雖不完善但范圍仍屬?gòu)V泛。因此要想在不侵權(quán)的情況下生產(chǎn)恩替卡韋絕非易事，正大天晴多年以來(lái)一直未攻克這一難關(guān)。

       2006年袁建棟與正大天晴藥物研究院院長(zhǎng)張喜全一次無(wú)意中的會(huì)面，促成了雙方在恩替卡韋合成技術(shù)上的合作。成立不久的博瑞醫(yī)藥在袁建棟帶領(lǐng)下成功開(kāi)發(fā)出一種新的恩替卡韋生產(chǎn)方法，并獲得了專(zhuān)利授權(quán)（專(zhuān)利號(hào)：ZL200610088464.8）。作為被許可方和合作方，正大天晴的恩替卡韋仿制藥“潤(rùn)眾”也很快在國(guó)內(nèi)上市，并取得了數(shù)十億元的年銷(xiāo)售額。

       面對(duì)中國(guó)市場(chǎng)蛋糕被分走一大塊的不利狀況，BMS于2011年4月迅速提起專(zhuān)利侵權(quán)訴訟，指稱(chēng)“潤(rùn)眾”產(chǎn)品侵犯了其申請(qǐng)?zhí)枮镃N200510128719.4的專(zhuān)利權(quán)，該發(fā)明專(zhuān)利名稱(chēng)為“低劑量艾替開(kāi)韋制劑及其應(yīng)用”。應(yīng)訴后，正大天晴于同年6月向國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局原專(zhuān)利復(fù)審委員會(huì)（下稱(chēng)原專(zhuān)利復(fù)審委員會(huì)）提出針對(duì)CN200510128719.4專(zhuān)利的無(wú)效請(qǐng)求。原專(zhuān)利復(fù)審委員會(huì)于2012年1月作出無(wú)效決定，宣布該專(zhuān)利大部分權(quán)利仍然有效。隨后，北京市一中院經(jīng)審理，于2012年3月作出判決，認(rèn)定兩者在制備方法上有顯著差異，侵權(quán)不成立。盡管贏得了訴訟，正大天晴仍然不服前述無(wú)效決定，于2012年上訴至北京市一中院，并在北京市一中院于2013年5月判決維持前述決定之后，繼續(xù)上訴至北京市高院，并終于在二審得到北京市高院的支持，于2013年12月判決將前兩者撤銷(xiāo)并發(fā)回原專(zhuān)利復(fù)審委員會(huì)重審。至此，博瑞醫(yī)藥在和正大天晴的此次專(zhuān)利戰(zhàn)中大獲全勝，其產(chǎn)品銷(xiāo)量也在此后多年以來(lái)一直保持增長(zhǎng)，并逐漸超過(guò)了原研藥的市場(chǎng)份額，占據(jù)了優(yōu)勢(shì)地位。

       該訴訟戰(zhàn)對(duì)于中國(guó)藥企有著啟發(fā)性的意義，以技術(shù)為根本，以專(zhuān)利為武器，正面、積極應(yīng)對(duì)，最終證明了自身的實(shí)力。2019年10月，博瑞醫(yī)藥的恩替卡韋同樣通過(guò)了FDA批準(zhǔn)，獲準(zhǔn)在美國(guó)上市。

        作為國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)優(yōu)勢(shì)企業(yè)，博瑞醫(yī)藥對(duì)于專(zhuān)利的重視和專(zhuān)利策略的使用體現(xiàn)了極強(qiáng)的知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)意識(shí)，并獲得了豐厚的回報(bào)。該企業(yè)技術(shù)開(kāi)發(fā)實(shí)力較強(qiáng)，并能夠?qū)ζ鋬?yōu)勢(shì)領(lǐng)域和創(chuàng)新方向進(jìn)行良好、充分的全球?qū)＠季帧１M管目前企業(yè)體量并不大，但隨著在科創(chuàng)板成功上市，有望更好地提升技術(shù)優(yōu)勢(shì)和專(zhuān)利優(yōu)勢(shì)，在競(jìng)爭(zhēng)激烈的CRO/CDMO行業(yè)中進(jìn)入第一梯隊(duì)。

李康琦