對(duì)于藥物來(lái)說(shuō)，其專(zhuān)利大致可分為產(chǎn)品專(zhuān)利、用途專(zhuān)利、方法專(zhuān)利等等，當(dāng)中，產(chǎn)品專(zhuān)利相對(duì)而言最為重要。而產(chǎn)品專(zhuān)利又包括化合物專(zhuān)利、晶型專(zhuān)利、制劑專(zhuān)利等等，這其中呢？化合物專(zhuān)利自然最為重要?；衔飳?zhuān)利的研究，是個(gè)“細(xì)活”。然而，一件化合物專(zhuān)利的授權(quán)，往往都是成千上萬(wàn)化合物的集中保護(hù)，對(duì)這么多的化合物想做到萬(wàn)無(wú)一失，也絕非易事，尤其是對(duì)于藥學(xué)領(lǐng)域非專(zhuān)利方向的科研人員來(lái)說(shuō)。

　　有人說(shuō)，專(zhuān)利就是技術(shù)領(lǐng)域的“跑馬圈地”。然而，是否擁有一匹“好馬”，這匹馬是否會(huì)“圈地”，所圈地的大小是否合理，這其中有太多太多要鉆研的地方。對(duì)于制藥行業(yè)來(lái)說(shuō)，藥品作為行業(yè)的基石，本身具有極為復(fù)雜的技術(shù)含量，自然會(huì)成為被爭(zhēng)奪其利益的對(duì)象，制藥史上不知有多少重磅產(chǎn)品因?yàn)閷?zhuān)利保護(hù)不力，而慘遭市場(chǎng)被瓜分，讓前期的科研投入付之東流。而對(duì)于藥物的專(zhuān)利保護(hù)，化合物專(zhuān)利作為核心最為重要，每個(gè)科研人員必須了解她、關(guān)注她、研究她、保護(hù)她，對(duì)其每個(gè)細(xì)節(jié)進(jìn)行全方位的了解和深入，方能更好的獲得科研成果所帶來(lái)的各方面的效益。

化合物專(zhuān)利簡(jiǎn)介

　　對(duì)于藥物來(lái)說(shuō)，其專(zhuān)利大致可分為產(chǎn)品專(zhuān)利、用途專(zhuān)利、方法專(zhuān)利等等，當(dāng)中，產(chǎn)品專(zhuān)利相對(duì)而言最為重要。而產(chǎn)品專(zhuān)利又包括化合物專(zhuān)利、晶型專(zhuān)利、制劑專(zhuān)利等等，這其中呢?化合物專(zhuān)利自然最為重要。對(duì)于化合物專(zhuān)利，其具有更為細(xì)致的內(nèi)容，如通式化合物、藥學(xué)上可接受的鹽、活性代謝產(chǎn)物、前藥、手性藥物/光學(xué)異構(gòu)體、中間體、衍生物、藥物雜質(zhì)、生物藥物等，故化合物專(zhuān)利通常是大家最為關(guān)注的核心專(zhuān)利。

　　由于藥品的本質(zhì)是化合物，化合物是所有藥品的源頭，并且由于化學(xué)藥可以利用馬庫(kù)什方式的專(zhuān)利保護(hù)(下文將著重介紹)，生物藥可以用藥品本身的靶點(diǎn)或序列專(zhuān)利保護(hù)，因此，能夠保護(hù)化合物本身的一個(gè)或數(shù)個(gè)核心專(zhuān)利即可以對(duì)未來(lái)能夠上市的藥品及其整個(gè)鏈條進(jìn)行控制。為了延長(zhǎng)對(duì)藥品的控制，在藥品化合物專(zhuān)利申請(qǐng)之后還可以進(jìn)一步提出晶型、新用途、新制劑等專(zhuān)利，持續(xù)維護(hù)企業(yè)在該藥品上的獲利。

“通式化合物”在化合物專(zhuān)利中的地位

　　一個(gè)產(chǎn)品的化合物專(zhuān)利，通常含有很多內(nèi)容，而這些內(nèi)容當(dāng)中最為重要的當(dāng)屬“通式化合物”，不但在申請(qǐng)的過(guò)程中往往會(huì)對(duì)其范圍產(chǎn)生異議，即使被授權(quán)之后，也很容易成為他人攻擊的對(duì)象，故通式化合物在化合物專(zhuān)利中具有最為重要的地位。

　　所謂“通式化合物”，也稱(chēng)為基礎(chǔ)化合物，該類(lèi)化合物的專(zhuān)利僅指化合物核心結(jié)構(gòu)的專(zhuān)利，往往我們將這類(lèi)化合物專(zhuān)利也稱(chēng)為核心專(zhuān)利，核心專(zhuān)利不包括以酸根、堿基、金屬元素、結(jié)晶形式等結(jié)構(gòu)改變實(shí)施保護(hù)的化合物專(zhuān)利。當(dāng)我們?cè)诨衔镌O(shè)計(jì)與篩選的過(guò)程中，通過(guò)尋找先導(dǎo)化合物并對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，合成得到有活性或者有工業(yè)實(shí)用性的一系列化合物，并經(jīng)研究確定出若干個(gè)所需的候選化合物后，我們即可對(duì)含藥效官能團(tuán)的該類(lèi)化合物進(jìn)行“大通式”化合物的專(zhuān)利布局，或者是進(jìn)行更窄范圍的、更加牢固定義的、更加有活性的化合物專(zhuān)利保護(hù);甚至是對(duì)具體的化合物進(jìn)行專(zhuān)利保護(hù)?；衔锖诵膶?zhuān)利的特點(diǎn)是技術(shù)含量高、其權(quán)利要求保護(hù)的范圍寬、對(duì)真正目標(biāo)化合物的隱蔽性強(qiáng)。通式化合物專(zhuān)利一旦獲得授權(quán)，則是對(duì)化學(xué)物質(zhì)或藥物活性分子(API)的絕對(duì)保護(hù)，旁人難以規(guī)避，針對(duì)API的權(quán)利要求一般也很難被專(zhuān)利無(wú)效掉。

　通式化合物 馬庫(kù)什化合物

　　大多數(shù)科研人員都知道通式化合物，但相信許多人可能沒(méi)聽(tīng)說(shuō)過(guò)馬庫(kù)什化合物。上世紀(jì)二十年代，尤金·馬庫(kù)什是第一個(gè)在美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)中成功使用這種方法而獲得權(quán)利要求的發(fā)明人，因此根據(jù)尤金·馬庫(kù)什(Markush的音譯)而得名。而馬庫(kù)什化合物，就是指結(jié)構(gòu)非常相似，性能或用途相同的通式化合物，這些化合物基于一定基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)的前提下，具有一個(gè)或多個(gè)可變基團(tuán)。其有確定的化學(xué)結(jié)構(gòu)式或化學(xué)名稱(chēng)，或者可通過(guò)其制備方法中描述的反應(yīng)原料推導(dǎo)出唯一的目標(biāo)產(chǎn)物。對(duì)于馬庫(kù)什化合物而言，所有具體化合物都具有共同的性能或作用，而且所有化合物都擁有共同的母核結(jié)構(gòu)，而這個(gè)母核結(jié)構(gòu)屬于與現(xiàn)有技術(shù)相比的區(qū)別技術(shù)特征，且該結(jié)構(gòu)對(duì)馬庫(kù)什化合物的共同性能或作用是不可或缺的。

　　如果一項(xiàng)專(zhuān)利申請(qǐng)?jiān)谝粋€(gè)權(quán)利要求中限定多個(gè)并列的可選擇要素則構(gòu)成“馬庫(kù)什權(quán)利要求”。此類(lèi)權(quán)利要求的特點(diǎn)是某些技術(shù)要素是以并列選擇的方式表達(dá)的。這些可選擇要素變換時(shí)具有相似的性質(zhì)，這些要素被稱(chēng)之為“馬庫(kù)什要素”。用通式表示一組化合物的權(quán)利要求是典型的馬庫(kù)什權(quán)利要求，通式可以是分子式，也可以是結(jié)構(gòu)式，以結(jié)構(gòu)式更為常見(jiàn)。確定馬庫(kù)什化合物要求保護(hù)的范圍時(shí)，要把與它關(guān)系密切的已知技術(shù)、發(fā)明特征、所屬技術(shù)領(lǐng)域等各方面情況考慮進(jìn)去。
圖2：最早的馬庫(kù)什權(quán)利要求~到化學(xué)通式的轉(zhuǎn)換~再到進(jìn)一步的完善

馬庫(kù)什化合物的審查與撰寫(xiě)

　　對(duì)于馬庫(kù)什化合物專(zhuān)利申請(qǐng)來(lái)說(shuō)，從誕生到現(xiàn)在己經(jīng)90余年了，全世界各國(guó)都經(jīng)歷了相當(dāng)長(zhǎng)的審查實(shí)踐，但是至今都沒(méi)有一個(gè)國(guó)家對(duì)其制定出明確的標(biāo)準(zhǔn)。從法條上看，各國(guó)都相差不大，但是審查實(shí)踐存在一定的側(cè)重。歐專(zhuān)局主要是控制其申請(qǐng)文件的修改，美國(guó)專(zhuān)利商標(biāo)局主要是促進(jìn)申請(qǐng)人公開(kāi)充分，并通過(guò)嚴(yán)厲的懲罰來(lái)杜絕技術(shù)造假，日本特許廳主要關(guān)注支持性問(wèn)題和修改超范圍問(wèn)題，中國(guó)專(zhuān)利局十分注重專(zhuān)利三性和支持性問(wèn)題。通過(guò)大量案例總結(jié)發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致我國(guó)馬庫(kù)什化合物專(zhuān)利申請(qǐng)保護(hù)不力的因素很多，分開(kāi)來(lái)看，主要涉及：說(shuō)明書(shū)公開(kāi)不充分(法26條)，權(quán)利要求存在實(shí)用性、新穎性和創(chuàng)造性缺陷(法22條)，權(quán)利要求存在單一性問(wèn)題(法31條)，修改超范圍(法33條)等。

　　由于審查的嚴(yán)格，馬庫(kù)什化合物如何撰寫(xiě)就顯得十分重要。目前，國(guó)內(nèi)外申請(qǐng)人的撰寫(xiě)水平差距較大，其具體特點(diǎn)為：國(guó)內(nèi)專(zhuān)利申請(qǐng)馬庫(kù)什化合物主體結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、固定，取代基數(shù)量少、種類(lèi)具體、權(quán)利要求保護(hù)范圍窄，國(guó)外專(zhuān)利申請(qǐng)馬庫(kù)什化合物結(jié)構(gòu)復(fù)雜、可變，取代基數(shù)量多、種類(lèi)廣，保護(hù)范圍寬泛，權(quán)利要求項(xiàng)數(shù)繁多;國(guó)內(nèi)專(zhuān)利申請(qǐng)生物活性具體，化合物的制備、結(jié)構(gòu)鑒定、藥理實(shí)驗(yàn)公開(kāi)詳盡、篇幅短，國(guó)外專(zhuān)利申請(qǐng)生物活性多針對(duì)機(jī)理，制備、結(jié)構(gòu)鑒定、藥理試驗(yàn)公開(kāi)程度差異大、篇幅長(zhǎng);國(guó)內(nèi)專(zhuān)利申請(qǐng)易存在單一性、得不到說(shuō)明書(shū)支持以及新穎性、創(chuàng)造性等問(wèn)題，國(guó)外專(zhuān)利申請(qǐng)的說(shuō)明書(shū)是否公開(kāi)充分以及其能夠支持的程度和范圍的判斷標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，在專(zhuān)利文件的修改過(guò)程中，是否超出原說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)公開(kāi)的范圍的標(biāo)準(zhǔn)難于把握。

　　是否提前公開(kāi)?利弊取舍，左右為難

　　當(dāng)化合物專(zhuān)利撰寫(xiě)完畢，準(zhǔn)備就緒之時(shí)，是否選擇提前公開(kāi)，一直以來(lái)都是學(xué)術(shù)界極具爭(zhēng)議的話(huà)題。很多時(shí)候，提前公開(kāi)有著非常明顯的優(yōu)勢(shì)：第一，發(fā)明專(zhuān)利申請(qǐng)授權(quán)后，申請(qǐng)人可以要求在公布后就實(shí)施其發(fā)明的個(gè)人或單位按照“臨時(shí)保護(hù)”的要求支付適當(dāng)費(fèi)用，從而保護(hù)自己的利益;第二，可以縮短審查周期，盡早獲得授權(quán)，使申請(qǐng)人盡早地利用專(zhuān)利搶占市場(chǎng);第三，盡管發(fā)明專(zhuān)利的最長(zhǎng)保護(hù)期限為20年，但是20年是從申請(qǐng)日算起，而權(quán)利是從授權(quán)之日起享有，因而提前公開(kāi)，盡早授權(quán)可以延長(zhǎng)行使專(zhuān)利權(quán)利的時(shí)間。但從另一方面講，提前公開(kāi)會(huì)損害申請(qǐng)人的利益;會(huì)過(guò)早暴露申請(qǐng)人的技術(shù)動(dòng)態(tài)，從而減少競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的時(shí)間成本和資金成本;與此同時(shí)，還會(huì)阻礙申請(qǐng)人選擇發(fā)明專(zhuān)利的實(shí)施。因此，是否需要提前公開(kāi)，必須視個(gè)人及其公司的具體情況而定，這其中的利弊需要不得不進(jìn)行適當(dāng)?shù)娜∩帷?

　化合物專(zhuān)利授權(quán)后，還要小心 “專(zhuān)利無(wú)效”!

　　當(dāng)化合物專(zhuān)利已成功授權(quán)，甚至自家產(chǎn)品上市之后，尤其要小心他人對(duì)自家專(zhuān)利的攻擊，申請(qǐng)無(wú)效，從而瓜分市場(chǎng)。所謂專(zhuān)利無(wú)效，是指在專(zhuān)利權(quán)授予之后，被發(fā)現(xiàn)其具有不符合專(zhuān)利法及其實(shí)施細(xì)則中有關(guān)授予專(zhuān)利權(quán)的條件，并經(jīng)專(zhuān)利復(fù)審委員會(huì)復(fù)審確認(rèn)并宣告其無(wú)效的情形，被宣告無(wú)效的專(zhuān)利權(quán)視為自始不存在。而對(duì)于化合物專(zhuān)利申請(qǐng)，尤其是馬庫(kù)什化合物專(zhuān)利申請(qǐng)，以下方面格外容易被攻擊：

　　新穎性

　　在專(zhuān)利申請(qǐng)中，新穎性缺陷屬于硬傷，不得不修改，而修改有著嚴(yán)苛的要求，難免造成很多不存在新穎性化合物的權(quán)利損失。因而，在專(zhuān)利提交之前，應(yīng)該盡可能的檢索，剔除新穎性壞點(diǎn)，來(lái)盡最大范圍的保護(hù)自己的權(quán)利要求。

　　合適的保護(hù)范圍

　　權(quán)利要求中常常出現(xiàn)“獅子大開(kāi)口”的局面，其實(shí)這并不一定是合適的。申請(qǐng)專(zhuān)利的核心在于得到專(zhuān)利權(quán)，且是穩(wěn)定的專(zhuān)利權(quán)，因而，采用一次性畫(huà)一個(gè)大圈還是多次性畫(huà)小圈然后組成那個(gè)大圈的策略十分重要。對(duì)于有足夠?qū)嵙ψ鲅芯?，?shù)據(jù)充分的申請(qǐng)人來(lái)說(shuō)，一次要求大的保護(hù)范圍是可行的;但對(duì)于部分小單位，數(shù)據(jù)少，實(shí)力弱，項(xiàng)目好，這時(shí)則需要全方位、多層次的布局，既要實(shí)現(xiàn)囊括大的范圍，又要實(shí)現(xiàn)權(quán)利的穩(wěn)定，考慮使用多件專(zhuān)利申請(qǐng)不同時(shí)間的組合，形成一個(gè)一定規(guī)模的專(zhuān)利群，以實(shí)現(xiàn)大面積的保護(hù)。

　　實(shí)施例種類(lèi)與數(shù)量

　　實(shí)施例是體現(xiàn)權(quán)利要求的的靈魂。權(quán)利要求的范圍由實(shí)施例的記載情況，在現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)上合理概括。按照專(zhuān)利法的要求，在結(jié)合發(fā)明的領(lǐng)域以及性質(zhì)的基礎(chǔ)上，根據(jù)并列要素的實(shí)際情祝確定實(shí)施例的數(shù)目。一般來(lái)說(shuō)，對(duì)于馬庫(kù)什化合物而言，實(shí)施例的數(shù)據(jù)是保證合理權(quán)利要求的基礎(chǔ)，只有足夠的實(shí)施例，才可能獲得較大的權(quán)利要求范圍。而且，實(shí)施例的數(shù)據(jù)并不是獲取大的權(quán)利要求的唯一條件。只有足夠的實(shí)施例數(shù)量加上保護(hù)范圍內(nèi)合理而均衡的分布，才能有效支撐權(quán)利要求的范圍。

　　保密與選擇發(fā)明組合

　　信息的過(guò)早披露不僅會(huì)給競(jìng)爭(zhēng)者的相關(guān)研究帶來(lái)技術(shù)上和法律上的信息，還能阻礙自己的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)(創(chuàng)造性麻煩)，盡可能地實(shí)施技術(shù)保密對(duì)申請(qǐng)人來(lái)說(shuō)是十分必要的。實(shí)踐過(guò)程中，充分運(yùn)用優(yōu)先權(quán)制度以及不提前公開(kāi)的策略，最長(zhǎng)可獲得30個(gè)月的保密期，既能較晚地讓自己的技術(shù)公諸于眾，又能給自己一定的時(shí)間繼續(xù)研究，即便最終情況不利，申請(qǐng)人不希望自己的數(shù)據(jù)公布成為現(xiàn)有技術(shù)，也可以在離最后公布期限3個(gè)月之前撤回。以公開(kāi)3年后向國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局提出實(shí)質(zhì)審查請(qǐng)求，并延遲答復(fù)審查意見(jiàn)期限的處理方式，盡可能讓案件晚獲得授權(quán)，會(huì)給競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手造成一種無(wú)形的壓力，使得競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手搞不清楚該案件最終保護(hù)范圍的程度，以致于競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手不敢在該案件授權(quán)前大規(guī)模地仿制相應(yīng)技術(shù)。

　　SIPO近3年公布的專(zhuān)利復(fù)審無(wú)效10大案件中，均包含“化合物專(zhuān)利”

　　化合物專(zhuān)利的研究，是個(gè)“細(xì)活”。對(duì)于申請(qǐng)人來(lái)說(shuō)，首先要搞定的是“授權(quán)”，專(zhuān)利不被授權(quán)，圈的地再大也沒(méi)用。然而，一件化合物專(zhuān)利的授權(quán)，往往都是成千上萬(wàn)化合物的集中保護(hù)，對(duì)這么多的化合物想做到萬(wàn)無(wú)一失，也絕非易事，尤其是對(duì)于藥學(xué)領(lǐng)域非專(zhuān)利方向的科研人員來(lái)說(shuō)。所以，在平時(shí)的科研工作中，除了正常的科研任務(wù)外，還需盡可能的與知識(shí)產(chǎn)權(quán)人員進(jìn)行溝通，從知識(shí)產(chǎn)權(quán)的方向給予科研一定的指導(dǎo)。如此一來(lái)，在我們建立知識(shí)產(chǎn)權(quán)意識(shí)的同時(shí)，也會(huì)更深層次的理解平時(shí)閱讀專(zhuān)利過(guò)程中所得到的信息，更加了解國(guó)內(nèi)外某一領(lǐng)域的科研動(dòng)向，更加確定自己在研方向上的利益前景。

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       作者：強(qiáng)森