說到藥物專利，自然就會想到美國制藥工業(yè)。在美國有兩種說法，一種說法是“在美國，做藥就是做專利”。意思是，離 開專利，美國制藥什么都不是。另一種說法是“美國的制藥商只會做‘專利’，不 會做藥”。天然物質不授權專利，所以美 國人從來不做天然藥。這話是在調侃，不必過于認真追究。但這也從另一方面反映 出“專利”對美國制藥的重要性。

      如果把美國制藥工業(yè)的強大僅歸于專利保護那就不客觀、不真實了。美國之所以醫(yī)藥產業(yè)處于全球領先水平，除了扎實 而廣泛的基礎科學體系和高效商業(yè)化運作的應用科學轉化機制（主要是專利的買賣 和轉讓）外，它還有一整套既支持藥物創(chuàng) 新，又保證用藥可及的法律環(huán)境。筆者把這一法律環(huán)境歸納為四個法律體系，即專 利保護法、自由定價原則、藥物替代法和 醫(yī)保支付法。正是這四個法律體系或原則構建了美國制藥工業(yè)堅實的、相對合理的、 公平的商業(yè)競爭環(huán)境。細分析這樣的法律 環(huán)境，你會發(fā)現(xiàn)嚴厲的法律之下醞釀了嚴謹而公平的競爭體系，專利保護，僅是這 一體系中的一個環(huán)節(jié)。所以，早前電影 《我不是藥神》以增加劇情沖突的方式，矛頭指向“藥物專利”，有失客觀。

制藥工業(yè)的法律環(huán)境

      美國的醫(yī)藥產業(yè)在全球處于領先水平，其醫(yī)藥研究的項目、數(shù)量、研究水平、新藥上市數(shù)量，新藥質量，藥物銷售額， 都遠遠領先于其他國家和地區(qū)，并引領著全球醫(yī)藥的發(fā)展和走向。為什么美國 會研制出全球最多的藥物？為什么能制 造那么多好藥？為什么其藥物銷售占據了全球藥物銷售接近40% ？為什么美國 的“天價藥”泛濫，仿制藥卻便宜的出奇？ 為什么美國的醫(yī)藥工業(yè)在幾十年的譴責聲中，在挑剔的美國政治環(huán)境下，卻一 直快速發(fā)展？

     眾所周知，自1965 年美國社保改革至今，美國的醫(yī)療體系改革一直就是歷屆美國總統(tǒng)選舉人愿意選擇的話題。民主黨 和共和黨在制藥工業(yè)的發(fā)展和監(jiān)管問題上爭吵了50 年，博弈了50 年，討價還價 了50 年。我們應該怎么去認識美國制藥 呢？筆者認為，是美國的四個法律體系支撐了美國的制藥工業(yè)（見圖1）。

圖1 美國制藥工業(yè)的法律支撐體系

1，專利保護法

《我不是藥神》告訴你印度制藥對西方制藥專利的侵犯和“掠奪”，觀眾（至少部分觀眾）或許會認為美國是維護知識 產權的“模范”。但是，回顧美國制藥工業(yè)的發(fā)展史，美國何嘗不是，至少也曾經 是歐洲專利的侵犯者和“掠奪者”。二戰(zhàn) 期間，正是美國制藥工業(yè)利用了美國的《戰(zhàn)時敵對國財產使用法案》，此法案允許 美國商人使用敵對國，尤其是德國的專利 生產戰(zhàn)時需要的藥品。所以，美國的制藥工業(yè)在二戰(zhàn)期間和之后得到了突飛猛進 的發(fā)展。二戰(zhàn)后，美國人在歐洲專利的 成果基礎上建立起新興制藥工業(yè)，很快學會了用專利進行壟斷發(fā)展的“訣竅”。 1950-1970 年，美國制藥不但在專利質 量和專利數(shù)量上全面趕超歐洲，而且在藥物專利的商業(yè)應用和商業(yè)策略上，美國人 更是技高一籌，直到把專利玩到了“做藥 就是做專利”的地步。專利壟斷一方面加速了制藥工業(yè)的發(fā)展，但同時也造成了藥 物價格飛漲，民眾為專利買單。自20 世紀50 年代開始，美國制藥的專利壟斷一 直受到社會各界的譴責。藥物專利的利弊之爭至今還在美國繼續(xù)。

2，自由定價原則（《自由定價法案》）

美國制藥市場的另一個原則就是所謂“自由定價”原則，即美國政府不干涉藥物價格。

正是由于美國的專利保護和自由定價，使得美國制藥工業(yè)在二戰(zhàn)后屢屢出現(xiàn)“新藥輩出”而“天價藥”橫行的奇 觀。一方面美國制藥公司業(yè)績從來都是華爾街的常青樹，另一方面卻是民眾“缺 醫(yī)少藥”的奇特現(xiàn)象。但是，從另一方 面看，正是由于美國的專利保護和自由定價，使得幾十年來美國制藥都是僅次 于銀行業(yè)的投入最多、風險最大、盈利 最高的行業(yè)。就是說，正是給予制藥商足夠的利潤空間，使得制藥業(yè)有更多的 資本去投入新藥的研發(fā)。

3，醫(yī)保支付法

為了平息民眾的抱怨，使民眾可以分享工業(yè)革命帶來的收益，美國國會在20 世紀60 年代的“新經濟”時期，推 出了社保改革，由此催生了美國制藥生態(tài)的大變革。為了滿足美國民眾醫(yī)療需 求，美國政府建立醫(yī)療照顧Medicare和醫(yī)療救助Medicaid 制度，即由政府出 錢解決低收入人群的醫(yī)保問題。美國醫(yī)藥市場的主要買單人一下子由民眾變?yōu)?/span> 了政府（現(xiàn)在這兩項保險約占全美藥物支付的40%）。這樣，美國醫(yī)藥市場買 賣關系發(fā)生了質的變化。美國政府通過Medicare 和Medicaid 制度的商業(yè)之手 與制藥商博弈，無形中調節(jié)著醫(yī)藥市場的供給關系。

圖2 給出了美國1973 -2013 年門診處方藥付費來源變化。

圖2 1973-2013 年美國門診處方藥支付費用來源統(tǒng)計

資料來源：DRUG CHANNELS 2017

從圖2 可以看出，在1984 年《藥物價格競爭和專利期恢復法案》頒布前的 1983 年，美國的藥物支出中自費藥占到 66%，但到了2013 年，這一比例降到 了17%。正是由于醫(yī)保支付的強行推出，民眾的直接付費越來越少，保險支付比例 越來越高。美國政府還出臺一系列法律，強制雇主和就業(yè)人員參加各種商業(yè)保險。 因此，藥價的直接壓力由民眾轉移到了支付人（保險公司和雇主）身上。

但是，這種付費變化確實不是一件容易的事。從1965 年開始社保改革， 政府在醫(yī)療照顧Medicare 和醫(yī)療救助 Medicaid 投入了無數(shù)的金錢，但直到 1984 年美國制藥市場改變甚微。美國政府和民眾每年還是要為吃藥付出高額的 “專利費”。1984 年仿制藥立法改革，將仿制藥從“假藥”重新定義為“替代藥”， 使得民眾實實在在地獲得了用藥可及性。同期，美國的醫(yī)療費用飛速上漲，全民 在醫(yī)療方面的支出幾乎到了無法控制的程度。

表1 1960-2017 年美國醫(yī)療支出和GDP 的變化

筆者根據文獻整理

表1 是作者根據文獻數(shù)據整理得到的1960-2017 年美國GDP 與醫(yī)療開支 的情況。這一時期，美國的醫(yī)療開支增速 和數(shù)額遠高于其他發(fā)達國家（見圖3）

圖3 1970-2005 年美國與其他國家的人均醫(yī)療支出統(tǒng)計

資料來源：Henry J Kaiser Family Foundation Apr 12, 2011

4，藥物替代法

1982 年里根當選美國總統(tǒng)，美國推出“仿制藥立法改革”，1984 年通過了 《藥物價格競爭和專利期恢復法案》，國會 規(guī)定了“簡約新藥申請（ANDA）”，從根 本上改變對“仿制藥”的定義，把爭執(zhí)了幾十年的、被專利藥牢牢扣死在“假藥” 定義下的仿制藥放入市場?？梢哉f，直到1984 年，是美國人自己給專利藥找了個 真正的競爭對手。隨著1984 年法律的出臺，美國各州很快通過了各自的“藥物替 代法”（Generics Substitution Law），即在各州范圍內，什么仿制藥、在什么 程度上可以替代原研藥。1984 年《藥物價格競爭和專利期恢復法案》帶給美 國制藥工業(yè)的變化是：仿制藥的處方藥占有率從1984 年的不到19%，上升到 2015 年的約90% ；專利藥的平均專利有效時間縮短了3 年，仿制藥的入市時 間提前了3 年，新藥研發(fā)投入回報率降低了12%。據有關數(shù)據統(tǒng)計，1984 年 至今，僅此一項，就為美國民眾節(jié)約大約1.67 萬億美元。

總結一下美國制藥工業(yè)的法律環(huán)境，專利保護法給予制藥商充分的壟斷經營 權；自由定價原則充分利用了市場調節(jié)的 商業(yè)杠桿；藥物替代法引入充分的市場競 爭；醫(yī)保支付法通過政府出資的公眾保險 （某些個人也要出一部分）和強迫企業(yè)主 為雇員購買商業(yè)保險，以及個人必須加入 保險等措施，保證了醫(yī)藥產品的支付來 源。從另一個角度，美國政府利用藥物替 代和醫(yī)保支付充分地對沖了由專利保護和 自由定價帶給專利藥的利益。用仿制藥的 廉價和等效平抑了整個市場藥物的價格。 面對仿制藥的競爭，原創(chuàng)藥企業(yè)必須投入更 多的資金，用更短的時間，上市更多的新藥。

四個法律體系在FDA 的質量監(jiān)管下 運作，F(xiàn)DA 不關心藥價，也不關心企業(yè) 收益，F(xiàn)DA 的唯一責任就是保證上市藥 品的質量。

以上就是筆者對美國制藥法律環(huán)境的 理解。美國的制藥環(huán)境和制藥文化與世界 其他國家有著很大的差別。但有些經驗和 做法還是值得我們借鑒和反思的。

藥物專利的利與弊

1， 制藥工業(yè)的反摩爾定律

自1962 年Kefauver-Harris 修正 案始，藥物監(jiān)管越來越嚴，發(fā)現(xiàn)新藥越 來越難，知識勞動力越來越貴，尋找新 藥無疑成了現(xiàn)代工業(yè)中最具風險的行業(yè)。 在過去的近60 年間，美國的制藥工業(yè) 出現(xiàn)了所謂的“反摩爾定律”，即每投入 10 億美元獲得新藥的數(shù)目，每10 年向 下翻一番。

2

藥物專利翹尾價值

與“反摩爾定律”共生的是制藥工業(yè) 獨特的“專利翹尾價值”。專利保護下的 壟斷是制藥工業(yè)開發(fā)新藥、收回投資、賺 取利潤（只有賺取利潤才能再次投入新藥 開發(fā)）的唯一渠道。與其他行業(yè)專利不同 的是，其他行業(yè)的專利往往由于新技術或 新產品的出現(xiàn)，其專利價值在專利尾期會 變得很小，或沒有價值。但是，由于藥物 的開發(fā)和FDA 的審查占用了大量的藥物 專利保護時間，往往在一個新藥獲批后， 其專利保護剩余時間很短，甚至沒有。所 以，藥物專利的價值就會在接近尾期時出 現(xiàn)所謂的“專利翹尾價值”現(xiàn)象。

在前述“反摩爾定律”和“專利翹尾 價值”的雙重作用下，就產生了所謂的“藥 物價格泡沫”（見圖4）。這就粗略地解釋 了除了人為因素之外，藥物價格泡沫化的 部分原因。

圖4 藥物價格泡沫化

3， 專利過度保護下的美國制藥 工業(yè)

1984 年的仿制藥立法改革，除了平 衡專利藥和仿制藥的利益之外，由于專 利鏈接制度和專利挑戰(zhàn)制度的實施，使 得美國制藥工業(yè)出現(xiàn)了前所未有的“專 利懸崖”，即專利到期或仿制藥挑戰(zhàn)專利 成功使得專利藥價格懸崖式下跌，很快 就失去很大部分的市場份額。為了應付 專利懸崖，專利藥公司往往會推出大量 的、為延長專利期而做的所謂“常青專 利”（Evergreening Patents ），目的在 于延長專利時間，為仿制藥進入市場制造 障礙。自1984 年仿制藥立法改革，尤其 是1998 年修改專利鏈接和專利挑戰(zhàn)規(guī)則 后，專利爭議、專利訴訟變成了現(xiàn)代制藥 工業(yè)的主要經營內容之一。大量的時間、 金錢、人力花在無休止的專利訴訟上。建 立專利制度之初鼓勵創(chuàng)造價值，鼓勵“站 在巨人肩膀”的本意被商人、律師、科學 家“商業(yè)化”了。在這樣的商業(yè)環(huán)境下， 垃圾專利越來越多，藥物專利的商業(yè)成本 越來越高，真正有價值的發(fā)明專利也被淹 沒在無盡的“垃圾專利”之中。專利的科 學和技術價值甄別越來越難?，F(xiàn)在，很多 人在呼吁，是時候重新審視和改變藥物專 利制度了。

“羊毛出在羊身上”，眾多的垃圾專 利，巨大的專利訴訟費用，律師和勝者 賺足了腰包，但最終要消費者買單。據 專家估計，僅仿制藥和專利藥之間的專 利爭議，平均每一個案子專利訴訟費用 在500 萬~1000 萬美元，甚至更多。而 從2009-2016 年，平均每年的專利藥和 仿制藥專利爭議案子就有幾百個。個別 藥物，僅一個藥就涉及十幾、二十幾個 專利訴訟。藥物專利訴訟也成了美國制藥 獨有的生意（見圖5）。

圖5 美國歷年仿制藥與專利藥的專利訴訟案統(tǒng)計

資料來源：Lex Machina 2017

4， 美國的仿制藥或許走到了 “盡頭”

美國制藥工業(yè)在嚴酷的競爭下，最近 20 年來加快了兼并和重組的步伐，制藥 工業(yè)的一切都在急速走向壟斷?！白鏊幘?/span> 是做專利”在現(xiàn)實中演變成了“做藥就是 做壟斷”。以美國的藥物銷售為例，4 家 藥物銷售商壟斷了美國92% 的處方藥物 市場。

還是在前文所說的法律環(huán)境下，在藥 物市場高度壟斷之下，美國的專利藥價 格失控“向上”，越來越高，“天價藥物” 屢見不鮮；仿制藥價格“向下”，價格越 來越低，幾乎到了無錢可賺的地步。據 2017 年的文獻報道，美國原創(chuàng)藥公司的 利潤一直維持在15%~20%，而仿制藥 的平均利潤在2017 年跌破5%。

在這樣的市場壟斷下， 從2004- 2014 年，美國的個人藥物支出指數(shù)卻出 現(xiàn)了一條平線，專利藥一直向上，仿制藥 一直向下（見圖6）。

圖6 美國處方藥2008-2014 年的價格指數(shù)

資料來源：@ 快捷藥方 2015

即便如此，特朗普總統(tǒng)還要降低藥 物價格，新任FDA 局長在2016 年批準 764 個仿制藥的基礎上，2017 年批準了 1027 個仿制藥入市。就連以仿制藥起家、 一度進入世界制藥20 強的TEVA 制藥 也陷入了經營困境。

美國的仿制藥市場，即不是“紅?！?， 也不是“藍?！?，如此下去，它可能將會 是一片“死?！?。

中國制藥與藥物專利思考

1， 印度制藥的專利一瞥

《我不是藥神》只講述了印度的格列 衛(wèi)，只講述了專利藥和仿制藥的沖突，只 講述了印度可以生產便宜的仿制藥。但 是，這只是印度制藥的一個側面。印度除 了是世界藥房之外，還是美國仿制藥市場 的主力軍，是美國專利藥的主要挑戰(zhàn)對 手之一。格列衛(wèi)只代表了印度仿制藥的中 等水平。2017 年，印度制藥在美國專利 挑戰(zhàn)訴訟的占有率達到了20%，要知道， 專利挑戰(zhàn)才是仿制藥的最高水平。

2010 年印度制藥企業(yè)在美國提交的 專利挑戰(zhàn)證明200 多個，到了2015 年， 印度制藥提交第四段證明竟然達到700 多個。印度仿制藥在美國挑戰(zhàn)專利達到了 近似瘋狂的地步（見圖7）！

圖7 2010-2015 年世界各國向FDA 提交的PIV 專利挑戰(zhàn)聲明統(tǒng)計

資料來源：Thomson Reuters Newport Premium

另外，專利挑戰(zhàn)的意義在于專利訴訟， 因為有價值的藥物才會導致專利訴訟。圖 8 給出了2009-2015 年在美國獲得專利 訴訟的國別。

圖8 2009-2015 年挑戰(zhàn)美國專利國別數(shù)量之比

資料來源：作者根據湯森路透2016 數(shù)據整理

除了挑戰(zhàn)專利外，今天仿制藥常用的 “反向工程法”就出自印度Dr. Reddy' s。 印度仿制藥已經占有美國市場的40%。

筆者認為，不能把印度今天的制藥 成績僅僅歸于印度不保護專利和專利強 制許可。我們熟知的印度制藥──太陽 制藥、魯賓制藥、Dr. Reddy' s, 還有前 幾年賣給太陽制藥的Ranbaxy，可不是 靠專利侵權才做到了世界知名制藥企業(yè) 的。據新浪醫(yī)藥報道，截止到2018 年8 月，2018 年FDA 共批準了36 個首仿藥， 其中，我國僅有上海恒瑞制藥1 個上榜， 而印度制藥公司共占據了11 個席位。僅 就藥物專利而言，“侵權”和“挑戰(zhàn)”畢 竟不是一個概念。這些企業(yè)已經開始了向 美國制藥巨頭看齊的向創(chuàng)新藥導向的艱難 轉型，過去10 年取得的成績也令人矚目。

20 世紀90 年代，我們和印度差不多 在同一起跑線上，而且我們還擁有強大的 內需市場。2000 年印度Dr. Reddy' s 在 挑戰(zhàn)禮來百憂解途中突然轉向申請百憂解 505（b）（2）大獲成功，當年就從這個 產品賺取1 億美元?；蛟S從那時起，印 度制藥企業(yè)開始大舉進軍美國和歐洲市場 （收購與被收購、挑戰(zhàn)專利、申請、NDA 等）?；蛟S那一段時間正是中國制藥在國 內發(fā)展的“黃金”時期，我們與國際制藥 擦肩而過。

2， 制藥工業(yè)的規(guī)模效益

據福布斯2012 年的統(tǒng)計，美國每 上市一個新藥大約需要10 ～ 15 年，平 均費用13 億～ 40 億美元，最高的可達 110 億～ 120 億美元。僅臨床實驗一項 的平均費用就是1 億到數(shù)億美元，而且， 進入臨床試驗后的淘汰率為90%。從財 務費用的角度，小公司就沒有生存空間， 因為如此高的費用和如此高的風險，僅靠 自身融資和風險投資就沒辦法做下去。于 是，倒逼行業(yè)開始大規(guī)模的兼并和重組， 大公司通過吸收小公司的有價值的新藥， 建立產品管線（Product Pipeline）方式 運作；創(chuàng)新型小公司利用大公司的資金和 藥物申報平臺，以及商業(yè)運作平臺使自己 的產品上市；大公司則通過吸收價值高、 失敗率低的產品降低投資風險。而仿制藥 的公司則通過兼并重組重新劃分市場，形 成銷售壟斷和價格壟斷。

我國制藥企業(yè)的規(guī)模小，數(shù)量多，是 客觀事實。規(guī)模小是我們制藥工業(yè)強不起 來的重要原因之一。為什么我們的制藥行 業(yè)沒能像電子和互聯(lián)網行業(yè)一樣出現(xiàn)行業(yè) 巨頭，值得我們深思。

3， 藥物專利，是生意，還是榮譽？

“做藥就是做專利”。盡管藥物專利有 這樣那樣的弊端，盡管藥物專利的過度 商業(yè)化已經偏離了人類創(chuàng)建專利制度的初 衷，但就制藥工業(yè)而言，目前還沒有能夠 取代專利制度的更好的鼓勵創(chuàng)新的方法和 途徑。所以，制藥工業(yè)還是要通過專利的 運作去生存，去發(fā)展。

前段時間看到一篇報道：“世界知識 產權組織公布了2017 年全球企業(yè)等申請 注冊國際專利的統(tǒng)計數(shù)據。從各個國家 的申請數(shù)量來看，美國占據了首位，為 56624 項。中國較上年增加13.4%，至 48882 項，超過日本的48208 項，升至 第二位”。

我們的專利申請量已經是超級大國 （或許很快就超過美國，成為世界第一專 利大國）。但僅就醫(yī)藥專利而言，這其中 有價值的專利又有多少？值得保護的專利 有多少？如果沒價值，不值得保護，那專 利又有何用？（無論從法律，還是從經濟 上都是一種浪費）

最近，藥智網利用藥智專利數(shù)據庫 對藥物專利申請做了統(tǒng)計（見圖9），結 果很困惑，在我國，藥物專利申請數(shù)量 遙遙領先的是我們的高校，而不是制藥 企業(yè)。

圖9 藥智網中國醫(yī)藥專利統(tǒng)計

而同期的美國藥物專利申請數(shù)量靠 前的除了加州大學外，其他都是知名醫(yī) 藥企業(yè)（見圖10）。

圖10 美國醫(yī)藥專利統(tǒng)計圖

資料來源：藥智網

這說明什么？說明我們很多年來很少 有人去深刻思考藥物專利的商業(yè)價值和商 業(yè)策略；說明我們把專利變成了獨特的與 職稱、與科學獎勵、與科學榮譽等相聯(lián)系 的“專利文化”。

大家都知道，藥物專利的核心大多是 化合物或活性成分專利。我們那么多的藥 物專利，又有多少是“化合物專利”或“活 性成分專利”呢？在這樣的狀況下，專利 鏈接和專利挑戰(zhàn)面臨怎樣的形勢呢？

專利證書不是科學證書，專利更多的 是一種商業(yè)手段，對專利的認識不變，專利 質量難以改變，中國的制藥工業(yè)也難以改變。

結語

藥物專利的商業(yè)之道，不同的社會 形態(tài)、不同的社會體制會引出不同的走 向和價值。美國、印度、中國，由于國 情和文化的差異，實際情況也會有很大 差異。各國的專利制度，哪些值得我們 學習，哪些需要我們規(guī)避，如何利用專 利制度做大做強我們自己的制藥工業(yè)， 值得大家深入思考。

作者簡介：

孟八一，軍事醫(yī)學科學院，藥物化學碩士； 美國紐約市立大學，計算機碩士。曾在中國 專利代理（香港）有限公司任專利代理人， 后到美國讀書、工作。2004-2015 年任重 慶華邦制藥有限公司副總經理、顧問，負責 計算機、知識產權等方面工作