創(chuàng)新藥專利保護(hù)與延期制度

       與其他領(lǐng)域不同，創(chuàng)新藥開發(fā)周期較長，需要經(jīng)分子篩選、藥學(xué)研究、1-3期臨床、上市申請等過程才能獲批。由于項目后期開發(fā)過程中介入人員較多，為了防止技術(shù)信息泄露，化合物專利需要在早期階段申請，當(dāng)充分平衡早期申請(上市后保護(hù)期限較短)及晚期申請(技術(shù)泄露風(fēng)險高)的利弊之后，通?；衔飳＠谝黄谂R床試驗啟動前提出申請，說明書至少要公開一種用途和制備方法，效果數(shù)據(jù)一般至少提供細(xì)胞活性數(shù)據(jù)，視情況加入動物試驗數(shù)據(jù)。同藥品注冊要求不同，不需提供新藥在人體中的試驗數(shù)據(jù)，化合物專利一旦授權(quán)，仿制藥公司無法規(guī)避。

       專利權(quán)生效從授權(quán)之日開始計算，保護(hù)期限一般為20年，直至專利權(quán)期限屆滿或終止。待上市以后，實際的保護(hù)期限僅剩下10年左右。為了彌補審批及臨床數(shù)據(jù)收集延誤時間給創(chuàng)新藥公司帶來的損失，美國《藥品價格競爭和專利期修正案》(Hatch-Waxman Act)規(guī)定可以將專利藥專利保護(hù)期延長5年。歐盟專利法有一種相似的制度“補充保護(hù)證書”(SupplementaryProtection Certificate，SPC)，該延長的保護(hù)期從其專利保護(hù)期屆滿之日起開始計算，通過向各成員國知識產(chǎn)權(quán)局單獨申請該證書可以獲得最高5年的保護(hù)期。在中國，由于沒有專利延期制度加上審批耗時很長，一些進(jìn)口創(chuàng)新藥在中國的專利保護(hù)期更短。

專利布局的特點

       對化學(xué)藥來講，原研公司通常在首次人體試驗前申請基礎(chǔ)化合物專利保護(hù)通式結(jié)構(gòu)，此專利最大限度的保護(hù)了具有同樣用途的一類衍生物，這些化合物數(shù)量龐大且擁有共同的結(jié)構(gòu)，共同的結(jié)構(gòu)相對于現(xiàn)有技術(shù)應(yīng)該是具有新穎性和創(chuàng)造性的。由于基礎(chǔ)化合物專利保護(hù)的結(jié)構(gòu)數(shù)量龐大，避免目標(biāo)化合物過早暴露，防止對手(針對一些想要做me too產(chǎn)品的公司比較有效)跟進(jìn)。一般來講，除了基礎(chǔ)化合物專利，申請人后續(xù)可能還會提出一個具體化合物專利(例如具體的鹽、異構(gòu)體、前藥、活性代謝產(chǎn)物)申請。例如輝瑞公司重磅降血脂藥立普妥(阿托伐他汀，Atorvastatin) ，其于1986 年5月30 日申請的美國專利US4681893，保護(hù)了含有阿托伐他汀的通式化合物及其藥學(xué)上可接受的內(nèi)酯水解鹽，正常到期時間為2006年5月30日，經(jīng)過專利延長申請，保護(hù)期延長至2009年9月24日。其申請的后續(xù)專利US5273995 則保護(hù)了阿托伐他汀及其鈣鹽( 即阿托伐他汀鈣) ，失效期應(yīng)為2010年12月28日。由于符合兒科用藥( pediatric medication，PED) 6個月的市場獨占期規(guī)定，專利期延長半年，實際過期日為2011 年6 月28日。

        除了化合物專利，晶型專利的重要性僅次于化合物專利，是阻擋仿制藥上市的第二道防線。現(xiàn)在很多創(chuàng)新藥都被開發(fā)成晶型藥物，原因如下：1)無定型狀態(tài)物質(zhì)的單位表面自由能較大，在固體制劑崩解后形成的混懸液中，藥物粒子更易分散，可提高溶出速率，增加難溶性藥物體內(nèi)的生物利用度。但較多無定型藥物會在加工過程及貯存中容易發(fā)生轉(zhuǎn)晶等現(xiàn)象，從而使生物利用度與藥物的溶出速率、自由能等失去一致性，吸收甚至可能比其他較為穩(wěn)定的晶型藥物更差；2)晶型藥物穩(wěn)定，利用重結(jié)晶可以除去一些雜質(zhì)降低藥物的毒副作用；3)晶型藥物可以申請專利，在一定程度上可以限制部分仿制藥廠家。雖然晶型藥物有諸多優(yōu)點，但并不適合所有新藥，有些重磅新藥的無定型就比晶型態(tài)更具有優(yōu)勢，例如，百年經(jīng)典老藥阿司匹林，超級重磅細(xì)胞毒藥物紫杉醇，阿斯利康曾經(jīng)的當(dāng)家花旦埃索美拉唑，這些藥物的無定型狀態(tài)比晶態(tài)形式具有更好的吸收性質(zhì)。

        對多晶型藥物，原研公司除了在藥品獲批前申請晶型(上市藥物采用晶型)專利，還會在上市后積極開發(fā)優(yōu)勢晶型，再次申請新晶型專利。例如，伊馬替尼是具有多種晶型的，該藥物在2001年首次被批準(zhǔn)上市，上市藥物采用β晶型，諾華公司先后公開了該化合物的α、β、F、G、H、I、K、δ、ε和非晶型形態(tài)(CN98807303.X、CN200680044007.7、CN200880018651.6和CN201010586080.5)，并且闡述了β晶型為最穩(wěn)定晶型，其他晶型在常溫下，尤其在有水、醇、酮存在時易轉(zhuǎn)變?yōu)棣戮?。β晶型?998年7月16日申請，優(yōu)先權(quán)日為1997年7月18日，專利授權(quán)號：CN1134430C N。CN201010586080.5(專利名稱：甲磺酸伊馬替尼的δ和ε晶形)于2006年08月24日申請，CN200680044007.7(專利名稱：甲磺酸伊馬替尼的F、G、H、I和K晶形)于2006年11月23日申請。石藥歐意集團(tuán)自主研發(fā)出了與β晶型更穩(wěn)定的新晶型M晶型，并繞開了原研公司的專利保護(hù)，而且在2014年申請專利保護(hù)自己的成果(申請?zhí)朇N201410139481.4)，現(xiàn)在已經(jīng)獲得生產(chǎn)批件。石藥歐意在此實現(xiàn)了真正的防守反擊。

        除了申請核心專利限制仿制藥開發(fā)者，原研公司還會進(jìn)行外圍專利申請，例如組合物專利、合成方法專利、新的用途專利、新的晶型專利、新的鹽專利，一方面，通過外圍專利申請給仿制藥廠家設(shè)置技術(shù)屏障，另一方面，防止對手開發(fā)出新技術(shù)進(jìn)行專利申請限制自己，所以，核心專利在布局中起到攻擊的作用，外圍專利的主要作用則是防守。

結(jié)語

        創(chuàng)新藥專利布局是一場原研公司和仿制藥公司之間的博弈，一場好的布局要做到有攻有防，準(zhǔn)確把握時機(jī)，善于運用專利法中的優(yōu)先權(quán)、分案申請、國際專利申請來保證申請人最大利益。專利布局如同世界杯足球比賽中的排兵布陣一樣，善于進(jìn)攻能幫助球隊取得一些比賽的勝利，但只有攻守兼?zhèn)洳拍茏叩母h(yuǎn)！

參考文獻(xiàn)：

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