在醫(yī)藥領(lǐng)域，制藥企業(yè)依靠藥品的專利保護的排他權(quán)獲得壟斷市場。隨著專利期限屆滿，仿制藥進入市場，原研藥廠依靠壟斷的銷售收入和利潤出現(xiàn)顯著的大幅下降。業(yè)內(nèi)將這種現(xiàn)象其形象的比喻為“專利懸崖(Patent cliff )”。原研制藥企業(yè)當(dāng)然不會坐以待斃，面對“專利懸崖”，其通過構(gòu)建“基礎(chǔ)專利+次級專利”組合的方式，沿技術(shù)分支和產(chǎn)品開發(fā)時序進行布局，以累疊專利有效期，延長產(chǎn)品保護，拖延競爭對手的進入，維護壟斷利潤。我國制藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新驅(qū)動不足，企業(yè)大多以仿制藥為主，對于國外制藥巨頭的布局策略，政府、企業(yè)都需要給予足夠的重視。

「引言」

      制藥行業(yè)的研發(fā)具有投資大、風(fēng)險高、周期長等特點，需要投入大量的金錢以及科研精力。如果沒有專利制度的保護，發(fā)明人將無法收回高昂的成本，從而喪失研發(fā)的動力。對于制藥行業(yè)中的企業(yè)來說，推出的新藥能否確保長期盈利和收入成為關(guān)切。在許多行業(yè)，一旦產(chǎn)品失去專利的排他權(quán)保護，企業(yè)一般都會面臨銷售額的大幅下降和利潤損失。在這一點，制藥行業(yè)表現(xiàn)的有為明顯，當(dāng)專利權(quán)到期，隨著仿制藥廠商的進入，產(chǎn)品以較低的價格銷售，原研企業(yè)產(chǎn)品的原有的定價難以為繼。

       業(yè)內(nèi)將年銷售額大于10億美元的藥物稱為“重磅炸彈”（blockbuster），這些藥物一般占據(jù)公司收入的一大部分。歐盟的一項調(diào)查表明，仿制藥企業(yè)進入2年后，其報價僅為原研企業(yè)的40%。

「“專利懸崖”沖擊顯著且不可避免」

       雖然專利藥到期后，有益于降低公眾的健康支出，提高社會福利，但是對于原研企業(yè)來說其不得不面對收入大幅下降的挑戰(zhàn)。失去排他限制后，這些產(chǎn)品將對公司的業(yè)績造成顯著的負面影響，還將迫使原研藥廠去尋找新的目標。醫(yī)藥企業(yè)價值鏈由研發(fā)驅(qū)動，對專利保護資產(chǎn)的依賴意味著制藥企業(yè)必須能夠不斷重復(fù)研發(fā)的成功。

      這種高度依賴研發(fā)投入的商業(yè)模式，風(fēng)險無處不在。制藥行業(yè)相較于其他行業(yè)具有獨特的研發(fā)特征，其屬于強研發(fā)驅(qū)動，高政策規(guī)則，產(chǎn)品復(fù)雜程度和質(zhì)量要求越來越高。將一個“重磅炸彈”推出并得到市場的認可，一般花費超過10年時間，而專利的保護期限為20年。這種商業(yè)模式下，擁有“重磅炸彈”的制藥企業(yè)每經(jīng)過10-12年左右的時間，就會面臨一次核心業(yè)務(wù)的調(diào)整。

       即將到來的“專利懸崖”對公司收入帶來巨大沖擊，導(dǎo)致公司財務(wù)上的巨大缺口。近年來，一些“重磅炸彈”藥物相繼失去專利保護。輝瑞公司的立普妥曾是非常暢銷的處方藥，隨著專利權(quán)2012年到期，其銷售情況隨之出現(xiàn)了大幅下降。


       一般認為由專利保護到期給企業(yè)銷售收入下降不可避免，只能通過一些預(yù)防手段進行延緩。例如美國國會在Hatch-Waxman法案中規(guī)定了藥品專利期延長的制度。法案涉及美國新藥審批程序中的專利鏈接制度規(guī)定了適當(dāng)延長藥品專利期限以彌補藥品因注冊審批期間而受到的經(jīng)濟損失。

       美國對藥品專利的延長可以有以下兩種途徑：一種是由美國專利商標局對于因?qū)＠麑彶檠诱`的專利給予保護時間的補償；另一種是針對因藥品行政許可審批程序而耽擱時間的，由美國專利商標局審核確認后給予補償，這種情況的補償期一般為5年，最多不超過14年，專利保護補償期從上市之日起計。

「造成“專利懸崖”的因素」

        首先，原研制藥企業(yè)的“專利懸崖”現(xiàn)象主要由仿制藥企業(yè)的進入引起。仿制藥廠的進入給藥價帶來實質(zhì)的影響，使得市場從壟斷轉(zhuǎn)向基于價格的競爭。仿制藥廠在研發(fā)上的投資遠遠低于原研藥廠，使其能夠?qū)⑺巸r定到一個較低的水平。競爭的引入打破了產(chǎn)品和價格的壟斷，造成原研企業(yè)銷量和售價的雙線調(diào)整，最終反應(yīng)在銷售業(yè)績的快速下滑。

       其次，近年來，原研企業(yè)研發(fā)產(chǎn)出持續(xù)下降。這一方面由于研發(fā)成本的增加，另一方面得歸因于政府對于藥品審批過程的延長，因此造成依賴研發(fā)驅(qū)動的制藥企業(yè)產(chǎn)品線的萎縮。

       第三，仿制藥企業(yè)通過營銷手段影響醫(yī)務(wù)人員處方，來增加其市場占有率的行動更加積極，搶占了原研藥廠的市場份額。

       第四，公共政策制定者為了控制成本維系公共健康體系穩(wěn)定、可持續(xù)，往往傾向于處方相對便宜的仿制藥。

       此外，隨著對于人類疾病分子水平的認知和藥物基因組學(xué)的研究導(dǎo)致個體化治療的出現(xiàn)。個體化的治療方案能夠提高臨床效果、增加病人的安全性，這些都是以往的“重磅炸彈”難以實現(xiàn)的。這種轉(zhuǎn)變也許將徹底重構(gòu)藥物研發(fā)的結(jié)構(gòu)和路徑。



       對于研發(fā)驅(qū)動的制藥企業(yè)來說，如何確?，F(xiàn)有產(chǎn)品線的收入，減緩仿制藥企業(yè)進入市場的沖擊變得日益重要，需要理性辯證的看待應(yīng)對的策略。

「“專利懸崖”該如何應(yīng)對」

        總的來說，對于制藥企業(yè)而言其面對“專利懸崖”可選擇的策略大致可以分為四類：延長保護期進行防御、價格戰(zhàn)差異化競爭、妥協(xié)共享市場和創(chuàng)新開拓新產(chǎn)品線。該如何進行策略選擇，制藥廠商需要根據(jù)目前的能力、機會和優(yōu)先考慮的選項等因素相機抉擇。

        從四種策略的演進順序來講，首先應(yīng)考慮如何延長專利的保護期，推遲“專利懸崖”的到來。本文將重點討論如何基于專利布局來進行策略性防御。

        防御策略的一個基本原則是尋求延長市場排他權(quán)的可能性。策略導(dǎo)向是延長專利保護，取得暫時的保護或者干預(yù)競爭者的產(chǎn)品周期。主要手段是構(gòu)建專利簇或?qū)＠M合，以基礎(chǔ)專利加次級專利的方式布局?；A(chǔ)專利保護藥物活性組分及其制備，次級專利保護原始活性化合物的晶型、制劑、用途等，通過構(gòu)建牢固的專利組合，以覆蓋藥物的各個方面。假設(shè)仿制藥廠挑戰(zhàn)基礎(chǔ)專利的有效性，次級專利的保護也將有助原研廠維持其市場份額。

         對于基礎(chǔ)專利，化合物本身的保護也可考慮拆分成多個申請文件進行保護。例如，在一份申請中涵蓋多種化合物，同時在另一份申請中只包含特定的一個化合物。如果發(fā)現(xiàn)異構(gòu)體取得了預(yù)料不到的技術(shù)效果，盡量考慮通過單獨的申請進行保護。藥物合成方法的改進的技術(shù)方案可以在后續(xù)的申請文件中予以保護，不必一開始就在化合物的申請文件中公開，可以選擇在產(chǎn)品周期的后續(xù)階段進行布局。對于次級專利，可以針對基礎(chǔ)專利技術(shù)方案的各種改進進行布局。

           據(jù)統(tǒng)計，制藥企業(yè)在基礎(chǔ)專利到期日之前申請的次級專利與基礎(chǔ)專利的比例大概為7:1。這種申請顯然不是為了技術(shù)創(chuàng)新，而是為了將競爭對手排除在市場之外。因為對于仿制藥廠商來說，次級專利增加了判斷相關(guān)專利到期的難度，在進入相關(guān)市場時對于潛在的侵權(quán)行為有所顧忌。比如，仿制藥廠很可能會發(fā)現(xiàn)在已經(jīng)明確化合物專利已經(jīng)過期后，想要以一種更為經(jīng)濟的方法生產(chǎn)該化合物或者使用其更為穩(wěn)定的晶型時，又落入原研制藥企業(yè)次級專利的保護范圍內(nèi)。

「舉個栗子-雅培HIV治療藥物的專利布局策略」

          由雅培（abbvie）原研推上市場的治療HIV的藥物ritonavir通過外圍次級專利構(gòu)建龐大的專利組合，在基礎(chǔ)專利到期后成功拖延了競爭對手的進入。雅培共圍繞lopinavir/ritonavir申請210件專利，將專利保護期至2028年，距基礎(chǔ)專利到期之日后12年之久。 

技術(shù)分布方面：

         在210件專利或申請中，涉及活性組分的化合物專利有2件，分別為US5,541,206涉及ritonavir，該專利申請于1995年，于2015年到期；及涉及l(fā)opinavir活性組分基礎(chǔ)專利US5,914,332于1996年申請，于2016年到期。

       有81件（39%）相關(guān)專利涉及活性成分的組合物或制劑，活性組分的中間體，多晶型以及前藥。其中60%涉及組合物和制劑，27%覆蓋中間體，5%關(guān)于多晶型和無定型固體，另外有6件專利涉及前藥。多晶型對藥物的物理和藥代動力學(xué)特征有影響，例如，藥物的穩(wěn)定性、溶解度、溶解速率、吸收和生物利用度等。

       有68件（32%）相關(guān)專利涉及制備步驟和方法，包括制備與ritonavir、lopinavir類似結(jié)構(gòu)的化合物、中間體以及制劑、組合物、多晶型的制備方法。

       有31件（15%）相關(guān)專利針對HIV的制藥用途。專利涉及ritonavir、lopinavir在治療HIV感染或其他疾病的用途。其中US6,037,157(2016年到期)涉及改善ritonavir藥物被CYP3A4系統(tǒng)代謝的方法。

       有28件（13%）屬于一般申請，這些專利申請涉及藥物組合物、制劑以及固體口服制劑的一般制備方法。這些申請雖未明確提及ritonavir、lopinavir但對與仿制藥廠來說仍是絆腳石。

專利時序方面：

        雅培選擇的后續(xù)專利申請多聚焦在多晶型、藥物用途和制劑，特別是熱穩(wěn)定片劑。最終，在基礎(chǔ)化合物專利到期后，雅培覆蓋lopinavir、ritonavir的次級專利的保護期重疊至2028年，比基礎(chǔ)專利到期時限晚12年（參見圖2）。

       其中，多晶型專利將ritonavir保護期延伸至2019年，將lopinavir保護期延伸至2021年。制劑相關(guān)申請涉及ritonavir、lopinavir/ritonavir的軟膠囊，其在時間上有重疊，這些專利最遲于2020年到期。

         US7,346,752和US8,025,899專利均涉及l(fā)opinavir/ritonavir熱穩(wěn)定片劑。這些專利涉及聚乙二醇及聚乙烯吡咯烷酮等水溶性聚合物輔料。類似的，專利申請US2007/0249692權(quán)利要求覆蓋了以上兩種聚合物輔料的組合。這些專利將在2025-2028年逐步到期。

         而且這些專利組合保護范圍還涵蓋了對當(dāng)前劑型的改進，雅培在保護新版的lopinavir、ritonavir藥物的同時，也豐富了產(chǎn)品線。如果上述專利被寫入橙皮書，這些不同的申請將能夠延遲仿制藥廠商的進入，從而延展當(dāng)前市售制劑的專利保護期。


「我國制行業(yè)相關(guān)政策的思考」

          專利制度在賦予專利權(quán)人壟斷權(quán)的同時，也造成專利藥品高昂的價格。原研藥廠產(chǎn)品的保護的延長無疑會給依賴藥品的消費者帶來利益損害。這也體現(xiàn)了專利制度與公共健康權(quán)之間的矛盾。我國制藥企業(yè)以仿制藥廠商為主，國內(nèi)企業(yè)與原研藥廠的競爭往往處于劣勢，在專利藥品領(lǐng)域遠低于全球平均水平。國內(nèi)消費者面對高醫(yī)療費用的狀況短期內(nèi)還難以緩解。

如何應(yīng)對？

            短期來說，發(fā)展中國家應(yīng)對藥物多晶型及劑型改進的專利申請的創(chuàng)造性進行嚴格審查，對于顯而易見性的判斷標準應(yīng)嚴格把握。在印度，如果請求保護對已知化合物的改進，則要求提供臨床效果作為技術(shù)方案具備創(chuàng)造性的依據(jù)。

             同時還應(yīng)對專利有效性進行積極挑戰(zhàn)，特別對于原研藥廠的次級專利。從雅培的策略可以看出，很多專利申請僅僅是對原始技術(shù)方案的微小改進，比如輔料的組合或選擇，國內(nèi)制藥企業(yè)應(yīng)積極對專利有效性進行挑戰(zhàn)或提交公眾意見。

            長期而言，加快建立我國的橙皮書制度，增加原研藥廠專利透明度。而且不僅要列出直接相關(guān)授權(quán)專利，列出專利申請也十分必要。這對于亟待進入的仿制藥企業(yè)來說就能清楚的知道潛在的障礙。

            此外，應(yīng)建立對列入橙皮書專利的有效性進行審核。比如加拿大衛(wèi)生部專利藥品和聯(lián)絡(luò)辦公室從第三方收集上市藥品的專利信息，其中包括對專利有效性等資質(zhì)的核實，如果經(jīng)辦公室審查發(fā)現(xiàn)該專利不應(yīng)被列入，則會將該專利從列表中刪除。

「展望」

               我國已是世界第一大原料藥生產(chǎn)和出口國、第二大OTC藥物市場、第三大醫(yī)藥市場，國內(nèi)日益旺盛的需求完全可以成為國內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展的動力源泉。但從藥品銷售排名前列的品種看，國外一般都是專利藥，而國內(nèi)基本是中藥注射劑以及專利過期的仿制藥。

            國內(nèi)制藥企業(yè)一方面需要持續(xù)進行技術(shù)改進，降低成本；另一方面則要加大投入開發(fā)高附加值的新產(chǎn)品。唯有依賴自主創(chuàng)新才能從根本上解決國內(nèi)藥價貴，企業(yè)利潤低的悖論。