11月，中國抗體制藥有限公司（下稱中國抗體）（股票代碼：03681.HK）在港交所成功上市，走進生物制藥行業(yè)投資者的視野。資本市場的首戰(zhàn)告捷，為企業(yè)的發(fā)展增添了強勁動力。然而在創(chuàng)新醫(yī)藥行業(yè)中，資本并不是勝利的最大籌碼，更像是助推的燃料，而技術(shù)和品種代表著企業(yè)的核心競爭力，是發(fā)動機。面對醫(yī)藥行業(yè)的技術(shù)競爭，專利在攻防兩端都具有戰(zhàn)略性的意義。作為專注于抗體研制的醫(yī)藥企業(yè)，中國抗體如何在生物制藥市場占據(jù)一席之地，其專利布局至關(guān)重要。

　　中國抗體成立于2001年，盡管尚無國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準的抗體藥物上市，中國抗體已擁有涉及10個適應癥6種在研或臨床試驗階段的藥物。其中，SM03是其最具競爭力的品種，有3個適應癥處于臨床試驗階段，其中類風濕關(guān)節(jié)炎（RA）已經(jīng)進展到Ⅲ期臨床試驗階段，非霍奇金氏淋巴瘤和系統(tǒng)性紅斑狼瘡也分別完成了Ⅱ期和I期臨床試驗階段。此外，中國抗體還擁有進入Ⅰ期臨床的DSNS011和SM17、SM09和TNF2三個在研品種。

　　專利保護核心品種

　　中國抗體目前共獲得6件中國發(fā)明專利權(quán)，包括5件公司自有專利以及1件專利權(quán)人為公司法定代表人的專利。此外，中國抗體還有一件尚未進入國家階段審查的PCT國際專利申請。

　　這些專利分別涉及了在研品種SM03、SM09以及一種用于抗體分離純化的特定方法和一種抗CD20抗體。其中，針對核心品種SM03擁有2件專利權(quán)，專利號分別為ZL03123054.7和ZL201210286457.4。此外，該品種在美國有1件專利申請獲得授權(quán)，2件正在審查之中。

　　專利號為ZL03123054.7的專利是SM03的核心專利，獨立權(quán)利要求對輕鏈和重鏈恒定區(qū)和可變區(qū)的分別限定，涵蓋了具有特定人源恒定區(qū)和鼠源可變區(qū)的至少四種人鼠嵌合抗CD22抗體。此外，該專利還保護了SM03的衍生物，包括其化學偶聯(lián)物、單鏈抗體、Fab、Fab‘或F（ab’）2和以SM03及其衍生物為活性成分的藥物。在醫(yī)藥用途方面，該專利進行了由大到小的多層次保護，包括與CD22表達有關(guān)的疾病，與CD22表達有關(guān)的自身免疫疾病一直到NHL、類風濕關(guān)節(jié)炎及紅斑狼瘡的具體自身免疫疾病。由于抗體結(jié)構(gòu)本身的新穎，使得該抗體的外圍專利主題布局幾乎是一步到位的，無論在抗體衍生物、化學偶聯(lián)物、醫(yī)藥配置品還是醫(yī)藥用途方面均進行了全方位的保護，其醫(yī)藥用途涵蓋了目前在國家藥品審評中心進行的三個臨床試驗適應癥。美中不足的是該專利將于2023年到期。盡管正在進行的專利法第四次修改在討論藥品期限延長制度，但在具體政策尚未落地之時，尚無法對該品種或?qū)＠欠衲軌蜓悠诒Ｗo行預測。

　　專利號為ZL201210286457.4的專利是繼上述核心專利，時隔10年后再次針對同一靶點CD22提交的專利申請，要求保護抗體與SM03相比可變區(qū)有一定差別?；诳贵w產(chǎn)品的授權(quán)，該專利還保護了重組過程中的生物材料、檢測試劑等。在檢測應用權(quán)利要求中描述了對SM03、SM06和RFB4三種具體抗體的檢測，從而可以認為是SM03的外圍專利。

　　尚無潛在技術(shù)競爭對手

　　據(jù)筆者的初步查詢，在中國，以CD22為靶點的抗體藥物僅有SM03在進行臨床試驗，尚未發(fā)現(xiàn)其他臨床試驗申報。有幾家企業(yè)的專利申請數(shù)量較多，例如，深圳賓德6件，上海恒潤達3件、武漢波睿達3件。這些申請主要涉及靶向CD22的單鏈抗體以及CAR-T技術(shù)，均尚未獲得授權(quán)。

　　世界范圍內(nèi)，據(jù)不完全統(tǒng)計，涉及CD22靶點的專利申請中，Immunemedics、Genetech、Medimmune、UCB四家公司最多，其中Immunemedics的專利申請在60件以上。在美國，同樣是上述四家公司的專利申請最多。至少有2個抗CD22抗體產(chǎn)品上市，包括：Inotuzumab ozogamicin（奧英妥珠單抗，商品名BESPONSA?，治療復發(fā)性或難治性B細胞前體急性淋巴細胞白血病成人患者），Moxetumomab pasudotox-tdfk（商品名Lumoxiti?，治療復發(fā)性或難治性毛細胞白血病成人患者）。另外，Epratuzumab（依帕珠單抗）曾進行Ⅲ期臨床試驗，但因未能達到主要臨床終點而擱置（國內(nèi)相應品種曾注冊）。另一款單抗Pinatuzumab vedotinin進行到Ⅱ期臨床試驗。

　　CD22抗體的專利分布表明，雖然相關(guān)技術(shù)領(lǐng)域在國內(nèi)外均有技術(shù)布局乃至產(chǎn)品上市，但與中國抗體的技術(shù)方案并無重疊。由于CD22靶點的治療應用范圍涵蓋不同的適應癥，中國抗體在CD22抗體治療類風濕性關(guān)節(jié)炎、非霍奇金氏淋巴瘤和系統(tǒng)性紅斑狼瘡的醫(yī)藥用途并不與奧英妥珠單抗、Lumoxiti?等品種重疊，尚無潛在的技術(shù)競爭對手。當然，從市場維度考慮，其也要面臨其他具有相同治療作用而靶點不同的生物制品乃至化學藥品的競爭，包括市場銷售額巨大的阿達木單抗、英夫利昔單抗、依那西普等。

　　他山之石值得借鑒

　　以奧英妥珠單抗為例，它由輝瑞公司與優(yōu)時比制藥公司（UCB）合作開發(fā)。針對CD22抗體，UCB在美國提出了8件專利申請，其中有6件是衍生自同一申請的系列申請。2003年，UCB依據(jù)一份英國優(yōu)先權(quán)，在美首次提出了專利申請US10428408且獲得授權(quán)，并在授權(quán)之前提出繼續(xù)申請US11519585，就該繼續(xù)申請，又分別提出了分案申請US12235724（已授權(quán)）和繼續(xù)申請US15069078，根據(jù)后者又第三次提出繼續(xù)申請US15417973，此外，還根據(jù)US12235724第二次提出分案申請US13049087（已授權(quán)）。其中，授權(quán)的三件專利均通過限定可變區(qū)予以保護，分別以DNA或氨基酸序列的形式保護，其中2件專利通過DNA限定，涉及不同的可變區(qū)序列。就上述美國系列申請，UCB也在中國提交了3件專利申請，包括一件母案和兩件分案，權(quán)利要求均通過6個CDR的限定抗體，不同之處在于對其中CDR2的限定。

　　由此可見，就CD22抗體而言，在權(quán)利要求保護范圍方面，相關(guān)企業(yè)在美國的專利基本是根據(jù)CDR或者可變區(qū)進行限定，這與中國目前審查實踐中對于抗體的授權(quán)標準類似。在布局策略方面，由于中美專利法之間的差異，UCB進行了更為豐富的布局，充分利用了分案申請制度和美國特有的繼續(xù)申請制度，進一步拓展了說明書中的可授權(quán)內(nèi)容，豐富了保護層次，并通過美國特有的專利保護期限延長制度謀求獲得更長保護時間的可能。例如，分案申請US13049087使得對該系列申請的保護期限延長到2025年。

　　放眼當今全球醫(yī)藥市場，2018年銷售額排名前10的藥物中已有7個為生物藥，生物藥必將成為各大藥企競相爭奪的陣地。我國生物制藥企業(yè)既要學習跨國制藥公司的專利申請策略，也要考慮本國政策環(huán)境，結(jié)合自身品種開發(fā)進度布局專利。對于抗體專利，一方面可以就產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)（包括自身、人源化、片段化、偶聯(lián)物等）、適應癥、制劑、制備工藝、檢測方法等維度構(gòu)建多重保護體系，實現(xiàn)核心專利的周邊布局；另一方面需要充分利用既有或未來可能出臺的政策，找準專利申請時機，盡可能延長專利實際發(fā)揮作用的期限。作為投資者，通過知識產(chǎn)權(quán)布局判斷上市企業(yè)發(fā)展前景和競爭優(yōu)勢，將是對創(chuàng)新型企業(yè)最有利的評估手段之一。（北京信諾創(chuàng)成知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 閆珠君）